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Le nom encéphalose équine est trompeur car la maladie n'est pas principalement un trouble neurologique. Bien que la majorité des infections ne provoquent que des signes cliniques légers, dans les cas plus graves, les signes cliniques incluent une courte période (généralement de deux à cinq jours) de fièvre fluctuante, accompagnée de degrés variables d'inappétence. Une augmentation des fréquences cardiaque et respiratoire est également fréquente, et parfois, en raison d'une congestion nasale, une décoloration rouge-brun des muqueuses peut être observée.
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Bien que rares, des signes cliniques plus graves peuvent survenir, notamment un gonflement du visage (lèvres et paupières), une détresse respiratoire et des hémorragies pétéchiales des conjonctives. Les juments gestantes peuvent également avorter au cours des cinq premiers mois de gestation.
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Les signes neurologiques sont atypiques, mais dans certains cas, une ataxie des postérieurs, des convulsions, une hyperexcitabilité et une dépression ont été rapportés. Le taux de mortalité est généralement faible, ne représentant que 5 % des animaux infectés.