Le zecche si infettano quando si nutrono di roditori come il topo dai piedi bianchi che trasportano il batterio. La zecca può quindi trasmettere questa infezione quando si nutre di un altro ospite, come un cavallo o un cervo. Il batterio migra dalla zecca al cavallo dopo 12-24 ore di attacco.

Nelle aree in cui l'incidenza della malattia è alta tra le persone, solo circa il 50% dei cavalli è probabile che si infetti. Di questi cavalli, meno di 1 su 10 sviluppa segni clinici della malattia. I cavalli rimanenti hanno un'infezione subclinica (portano gli anticorpi contro il batterio ma rimangono clinicamente sani) oppure il loro sistema immunitario combatte il batterio (e questi cavalli portano gli anticorpi per la malattia di Lyme fino a un anno).

Anche le persone possono essere infettate dalla malattia di Lyme, ma non c'è rischio che la malattia venga trasmessa dai cavalli agli esseri umani.