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El nombre de encefalosis equina es engañoso ya que la enfermedad no es principalmente un trastorno neurológico. Aunque la mayoría de las infecciones solo dan como resultado signos clínicos leves, en los casos más graves, los signos clínicos incluyen un período breve (normalmente de dos a cinco días) de fiebre fluctuante, acompañado de diversos grados de inapetencia. Las frecuencias cardíaca y respiratoria elevadas también son comunes y, ocasionalmente, como resultado de la congestión nasal, se puede observar una decoloración marrón rojiza de las membranas mucosas.
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Aunque es raro, pueden presentarse signos clínicos más graves, como hinchazón facial (labios y párpados), dificultad respiratoria y hemorragias petequiales de las conjuntivas. Las yeguas preñadas también pueden abortar durante los primeros 5 meses de gestación.
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Los signos neurológicos son atípicos, pero en ciertos casos se han informado casos de ataxia en los cuartos traseros, convulsiones, hiperexcitabilidad y depresión. . La tasa de mortalidad normalmente es bajo, representando solo el 5% de los animales infectados.