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Le nom d'encéphalose équine est trompeur car la maladie n'est pas principalement un trouble neurologique. Bien que la majorité des infections n'entraînent que des signes cliniques légers, dans les cas plus graves, les signes cliniques comprennent une courte période (généralement de deux à cinq jours) de fièvre fluctuante, accompagnée de divers degrés d'inappétence. Des fréquences cardiaques et respiratoires élevées sont également courantes, et parfois, en raison de la congestion nasale, une décoloration rouge-brun des muqueuses peut être observée.
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Bien que rares, des signes cliniques plus graves peuvent survenir, notamment un gonflement du visage (lèvres et paupières), une détresse respiratoire et des hémorragies pétéchiales de la conjonctive. Les juments gestantes peuvent également avorter au cours de leurs 5 premiers mois de gestation.
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Les signes neurologiques sont atypiques, mais dans certains cas, une ataxie de l'arrière-train, des convulsions, une hyper-excitabilité et une dépression ont été signalées. Le taux de mortalité est normal faible, ne représentant que 5 % des animaux infectés.