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Il nome encefalosi equina è fuorviante poiché la malattia non è principalmente un disturbo neurologico. Sebbene la maggior parte delle infezioni provochi solo lievi segni clinici, nei casi più gravi i sintomi includono un breve periodo (tipicamente da due a cinque giorni) di febbre fluttuante, accompagnata da vari gradi di inappetenza. Sono comuni anche frequenza cardiaca e respiratoria elevate e, occasionalmente, a causa della congestione nasale, può osservarsi una colorazione rosso-marrone delle mucose.
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Pur essendo rari, possono manifestarsi segni clinici più gravi come gonfiore facciale (labbra e palpebre), difficoltà respiratorie e petecchie emorragiche della congiuntiva. Le fattrici gravide possono abortire durante i primi 5 mesi di gestazione.
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I segni neurologici sono atipici, ma in alcuni casi sono stati riportati atassia degli arti posteriori, convulsioni, ipereccitabilità e depressione. Il tasso di mortalità è normalmente basso, pari a circa il 5% degli animali infetti.
