A leptospirose é causada por bactérias em forma de espiral chamadas espiroquetas, especificamente leptospiras, que entram no corpo de um animal através das membranas mucosas em áreas como as narinas, lábios, olhos, traqueia, estômago, órgãos genitais ou ânus, ou através da pele ferida. Além dos mamíferos (cavalos, humanos, esquilos, ratos-do-campo e muitos outros), anfíbios (como rãs) e répteis (incluindo cobras) podem ser infectados e transmitir as bactérias causadoras da doença. Nos cavalos, os potros podem ser infectados in utero. As leptospiras vivem e se multiplicam mais frequentemente nos túbulos renais (onde a urina se acumula nos rins) de hospedeiros reservatórios ou portadores, como roedores, animais selvagens e domésticos. Além de se espalharem pela urina, as leptospiras podem ser transmitidas através de sangue ou tecidos infectados ou pela urina infectada que respinga nos olhos ou na boca. Quando um hospedeiro reservatório infectado urina, as leptospiras saem do seu corpo na urina e contaminam o solo e/ou a água ao redor. De facto, a exposição a água parada, como lagos ou águas de enchente, é o maior fator de risco para a infeção por leptospirose. Ocasionalmente, diz Carter, os animais (cavalos, gado, etc.) inalam leptospiras, ingerem-nas com a alimentação ou transmitem-nas através de feridas ou mordidas.